sedación inconsciente y anestesia total intravenosa
Dr. Ramón Tomás Martínez Segura Hospital Central Norte de
Petróleos Mexicanos y Hospital General de México SSOD. Ciudad de México
El "Estado Anestésico" es un estado exclusivamente producido por fármacos, los cuales
actúan en lugares específicos del Sistema
Nervioso Central (SNC). Las técnicas anestésicas que se
emplean hoy día se dividen en dos grandes
ramas, la anestesia general y la anestesia regional, estas a su vez se han
subdividido para conformar el gran arsenal con
el que cuenta el Anestesiólogo para
satisfacer las necesidades anestésicas de los pacientes que van a someterse a un
procedimiento diagnostico y/o terapéutico., sin olvidar las técnicas de sedación consciente e inconsciente.
• Las técnicas
de anestesia general se dividen según la vía de administración de los agentes anestésicos:
inhalatoria e
intravenosa, mientras que la combinación
de ambas es llamada "balanceada". La sedación se divide en
consciente e inconsciente como se menciona en la platica
anterior, por lo que nos enfocaremos a la
sedación inconsciente o profunda y la
anestesia intravenosa total.
La anestesia intravenosa (¡v) es una técnica
no reciente, de hecho sus orígenes nos remontan al descubrimiento de la circulación
por W. Harvey en 1628, más tarde C. Wren realizo la primera inyección de opio al torrente sanguíneo empleando una
vejiga de cerdo y una pluma de ave en 1657, siendo
Pierre
Cyprien Ore quien inyecta hidrato de
cloral al torrente circulatorio, observando sedación como efecto clínico facilitando los procedimientos quirúrgicos. Desde el advenimiento de la aguja hipodermica hueca por F. Rynd y
la jeringa de cristal por C. Pravaz, se dieron las bases para la administración de agentes
anestésicos
por vía
intravenosa (ATIV).
Los fines del procedimiento
anestésico son proporcionar al paciente el
"estado anestésico"
caracterizado por hipnosis, amnesia,
analgesia y evitar el movimiento como respuesta al estímulo nociceptivo, facilitando la intervención del cirujano,
mientras mantenemos el equilibrio del medio interno.
Para conseguir estos objetivos debemos emplear los fármacos anestésicos a dosis
plasmáticas
adecuadas, con las mínimas oscilaciones para obtener los efectos deseados, evitar la acumulación y los efectos indeseables. A menudo,
la capacidad del anestesiólogo para realizar
estos ajustes antes de administrar la dosis elegida
se ha designado como el arte de la anestesia, que de alguna
manera refleja en parte, la habilidad de
establecer una relación individual entre la dosis y la respuesta. La práctica anestésica
moderna genera experiencia que aunada a la investigación continua hacen que la ciencia de la anestesiología supere al arte.
La mayor parte de las acciones
farmacológicas de los agentes
empleados en anestesia general intravenosa
(hipnosedantes,
analgésicos opioides, bloqueadores neuro-musculares,
agonistas alfa-2, etc.) se
desarrollan en el SNC y tienen su origen en una interacción entre las moléculas de los fármacos con las
membranas celulares, los mecanismos exactos no se
han dilucidado del todo, sin embargo, se sabe que los receptores proteínicos específicos
(receptor GABAA, NMDA, Receptor colinérgico nicotínico y Receptores
opioides) interactúan con los agentes anestésicos,
modificando el flujo a través de los canales y bombas iónicas (sodio, potasio, calcio, cloro y magnesio principalmente). Los receptores son proteínas especializadas que contienen lugares estereoespecíficos que se unen a moléculas de señalización
específicas que inicia una cascada de procesos bioquímicos y desencadenan una señal transmembrana con cambios de voltaje, que modifican el comportamiento
de la célula. Las moléculas de señalización endógenas son denominadas neurotransmisores, y las exógenas fármacos.
Holford,
definió los
dos procesos farmacológicos
de una forma sencilla: "La farmacocinética es lo que el
organismo le hace al fármaco, mientras que la farmacodinámica es lo que el fármaco le hace al organismo". El plasma no es el sitio donde
actúan los
medicamentos, sino el medio de transporte
que lleva al fármaco a sus sitios
de acción.
Después de administrar un fármaco por vía intravenosa, éste se ve sometido a una serie de influencias fármaco-cinéticas que
describen los factores dinámicos de la disponibilidad del fármaco
sobre el tiempo, la cual, evidentemente ésta
determinada por la dosis y la velocidad de administración. El proceso de absorción que se observa en otras vías de administración, no existe en la vía
intravenosa, ya que la captación del fármaco es instantánea y completa a
la circulación sistémica, donde los
agentes sufren procesos de partición que determinan la
disponibilidad del fármaco
entre las distintas formas de transporte de
las membranas biológicas y el grado de
fijación a las proteínas
presentes en la sangre y en los tejidos. Además,
la distribución y redistribución del fármaco a los diferentes órganos
y sitios de acción
dependen del flujo sanguíneo, es decir del
gasto cardiaco, por lo que las concentraciones plasmáticas después
de un bolo iv, siguen tres fases de descenso,
inicial-mente observamos una marcada
disminución de los niveles plasmáticos del fármaco debido
(aunque no exclusivamente) a la distribución del fármaco hacia los tejidos mejor perfundidos
o de fácil equilibrio, en la segunda fase el fármaco se redistribuye de la sangre hacia los tejidos
no tan bien perfundidos, en
los que el equilibrio de concentraciones con el plasma es más lento, y la fase
terminal representa sobre todo el proceso de
eliminación del fármaco.
El microambiente
en él que las moléculas
del fármaco se ponen en
contacto íntimo con sus lugares de acción se denomina biofase, que puede ser en la actualidad anatómicamente definible, aunque con mayor frecuencia debe considerarse
como una serie de "microzonas" ampliamente
dispersas con características funcionales similares. La concentración
plasmática del fármaco
y la concentración en el sitio efector o biofase
están influidas por la magnitud y la velocidad
de los procesos de biotransformación (metabolismo hepático
y/o plasmático) que producen una alteración química del compuesto administrado y forman
compuestos con una mayor o menor actividad
biológica y de más
fácil excreción. Finalmente, la eficacia y velocidad de eliminación del fármaco y /o de sus productos metabólicos del organismo influirán
sobre la magnitud y ia duración del efecto farmacológico. Al alcanzar la biofase,
el fármaco producirá un
efecto, con frecuencia debido a la ocupación
de uno o más tipos de receptor, y los efectos obtenidos se considerarán "terapéuticos" o
"adversos" según las
respuestas clínicas que por lo general varían en cada individuo. La relación entre la concentración del fármaco existente
en la biofase y la
magnitud y el curso temporal del efecto consiguiente ésta regida por los
factores farmacodinámicos.
Existen múltiples factores que influencian la respuesta a una
droga como las características
físico-químicas del fármaco, la dosis empleada, la edad (niños, ancianos), las condiciones
generales del paciente (estado nutricional, gasto cardiaco),
las enfermedades coexistentes (cardiovasculares, pulmonares,
endocrino-metabólicas, degenerativas, daño hepático y renal entre
otras), la interacción con otros fármacos previos, el
polimorfismo genético, diferencias étnicas
y la coexistencia del mismo procedimiento anestésico-quirúrgico que se
acompañan
de una respuesta metabólica,
una respuesta inflamatoria sistémica,
recambio brusco de volumen e hipotermia
entre otras). La variabilidad "fisiológica"
Interindividual tanto farmacocinética como farmacodinámica,
que de forma práctica
se refiere a que cada paciente responde de forma "individual", la
mayoría de los sujetos responde de forma parecida ante la administración de una dosis "x" de un
fármaco, incluso una parte menor de los individuos puede presentar una respuesta contraria a la
deseada.
Para facilitar el estudio de
los fármacos en ATIV, se han desarrollado
nuevos conceptos en farmacocinética y farmacodinámica,
los modelos farmacocinéticos compartimentales (bicompartimentales o tricompartimentales)
representan complejos matemáticos exponenciales hipotéticos (modelos
empíricos, modelos mecanísticos,
modelos fisiológicos, y modelos de alta resolución,
todos ellos hechos por simuladores computarizados). Estos modelos
permiten esquematizar los procesos cinético-dinámicos implicados en
la distribución, efecto y eliminación del fármaco, puesto que ofrecen
una visión más intuitiva de los
fenómenos farmacocinéticos
y farmacodinámicos y pueden aplicarse de forma simulada a poblaciones grandes de pacientes.
(Por ejemplo el adulto sano).
Pacientes con diferentes
condiciones fisiológicas como el paciente pediátrico y paciente de edad avanzada. Otros pacientes en condiciones especificas como la
paciente obstétrica
e incluso con procesos patológicos agregados
como ¡ la
obesidad, la insuficiencia hepática
e insuficiencia renal.
Los modelos compartamentales
son representados de : forma gráfica como
compartimiento central (VJ o de mayor irrigación (sangre, cerebro, corazón, pulmones, hígado, etc.) : y los compartimentos periféricos (V2y V3) de moderada per-
fusión (músculos, huesos) y pobre perfusión (grasa) respectivamente. De los
cuales se desprende la Concentración plasmática aparente del
fármaco o Cp (mcg/ml), el Volumen de Distribución aparente del fármaco representado como Vd (L/kg), el Volumen de
Distribución en equilibrio estable o Vdss
(donde hipotéticamente el fármaco se encuentra
a la misma concentración en los diferentes compartimentos) y cuando la
concentración plasmática aparente del fármaco es medida sobre el
tiempo se denomina Vida Media de Distribución Rápida o alfa referente a su paso por los órganos y tejidos más
perfundidos; Vida Media de Distribución Lenta o beta que
refleja el paso de la droga por los tejidos que reciben una irrigación
de moderada a pobre y por último la Vida Media
de Eliminación
o gama que representa el tiempo total que requiere
el fármaco para ser eliminado del organismo. La eficacia y velocidad de la eliminación o aclaramiento del fármaco desde el
compartimiento central (V,) están representadas
sobre el tiempo con la constante k o Cl (ml/kg/min), y sirve de base para calcular la cantidad de fármaco que debe administrarse mediante una infusión continua para alcanzar y mantener una meseta en la
concentración
plasmática
aparente del fármaco
durante el tiempo requerido evitando las oscilaciones
y la acumulación.
Hay que tener en cuenta que la
concentración plasmática de una droga no es igual que la concentración en el sitio efector (biofase), por lo que el rápido ascenso y descenso, en la
concentración
plasmática
no es paralelo con los cambios en el efecto
de la droga (ésta relación directa es llamada
Histeresis). La Constante keO,
representa la velocidad de equilibrio de la
droga entre el plasma y la biofase, de la cual se deriva él
termino tiempo de efecto pico (t1/2 keO ó tv 2p)
que refleja el tiempo promedio requerido para que ocurra el equilibrio entre la Cp y la biofase, es decir aparezca el efecto del fármaco tras su
administración.
El Contexto Sensitivo de la Vida Media, se
refiere al tiempo requerido para que la Cp de
una droga disminuya hasta el 50% a partir del tiempo en que sé
cerro la infusión, y tiene relación
directa con: la vida media de eliminación, los procesos
de distribución y redistribución de la droga (que
tienen repercusión sobre el efecto), el tiempo en que debe cerrarse la
infusión de acuerdo al termino del procedimiento anestésico-quirúrgico y con el tiempo de recobro de la anestesia. En
la mayoría de los fármacos empleados en la sedación inconsciente y la ATIV, la vida media sensible al contexto depende de las características fisicoquímicas del fármaco
y del tiempo de infusión, excepto el Remifentanil
que por sus características particulares es independiente del tiempo de infusión.
Cuantificar los efectos cinético-dinámicos de los fármacos empleados en la anestesia total intravenosa
(ATIV) no es nada sencillo, ya que el plasma no es el lugar donde los
anestésicos
ejercen su efecto, de tal forma que para definir la dosificación óptima debemos de
hablar del efecto conseguido y no de
concentraciones plasmáticas alcanzadas.
Además,
de que el mecanismo y el lugar de acción (biofase) de
los hipnosedantes,
analgésicos opioides y bloqueadores neu-romusculares es diferente, por lo tanto, no se puede
asumir que su farmacodinámica sea aditiva como los agentes inhalatorios
sino más
bien efectos sinérgicos.
Varios investigadores han tratado de definir
la relación concentración-efecto
de
los agentes iv, en sus inicios se utilizo como medida
la velocidad de perfusión
del fármaco
y la respuesta a la incisión de la piel, llegando a definir la velocidad de
perfusión mínima (MIR) necesaria (cuando se combina con óxido nitroso al 66%) para prevenir la respuesta somática a la incisión quirúrgica de la piel en el 50% de los pacientes. Desgraciadamente
la MIR no es la medida óptima de la relación cinético-dinámica de los agentes
iv por diversos motivos;
ya que si solo se utilizará una perfusión simple constante de un agente
anestésico,
se requieren cuatro vidas medias de
eliminación, para alcanzar el estado de equilibrio y por lo tanto,
la medida que se obtiene es anterior y poco útil, por consiguiente la medida real de la MIR es una interacción entre la dosis de carga y la velocidad o ritmo de
infusión, pero no toma en
cuanta las variabilidades individuales de la farmacocinética. Por lo anterior expuesto podemos percatarnos de que la MIR no define con claridad la relación entre la concentración sanguínea y los efectos en el cerebro, las investigaciones siguientes se dedicaron a
correlacionar las concentraciones plasmáticas con los efectos, lo cual es superior que la MIR y se ha denominado CE50,
Cp50 o CIM (concentración intravenosa mínima), que es la
concentración procedente de la respuesta a la
incisión de la piel en el 50%
de los individuos, siendo una medida de
potencia y puede permitir la comparación entre los fármacos anestésicos inhalatorios e intravenosos. La CIM95es
de importante valor, ya que sirve como guía para la
administración clínica cuando se
emplea un esquema de perfusión
basado en los modelos farmacocinéticos y
farmacodinámicos, ya sea manual (Esquema de BET) o computarizado (Sistemas
CACI, TCI y PCA).
Los sistemas de administración de fármacos se dividen
en sencillos y complejos respectivamente. Los esquemas manuales se basan en los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de los agentes en ATIV, se caracterizan por
una dosis de carga calculada de acuerdo a la Cp (mcg/ mi) aproximada
deseada, por él Vd (L/kg) aparente del fármaco, lo que da como resultado la clásica dosis
"bolo" por kilogramo de peso, posteriormente
se calcula la dosis de infusión para el
mantenimiento de la anestesia, tomando como base la Cp (mcg/ml) deseada por el Cl (ml/kg/minuto) y de acuerdo al
sistema de administración de fármacos disponible se puede cuantificar las microgotas
por minuto cuando de trata de la bureta
graduada o los mi/hora en el caso de las bombas volumétricas.
Los sistemas de administración de fármacos
intravenosos, asistidos por ordenadores
computarizados alimentados con los modelos farmacocinéticos y
farmacodinámicos
de los fármacos
empleados en anestesia, y facilitan la infusión
continua de éstos
a través de las bombas, por lo que él clínico solo debe
proveerle los datos de la edad y peso del paciente, así como, el fármaco a utilizar, la concentración plasmática deseada o la
tasa de infusión (mg/kg/h
ó mcg/kg/min).
Los sistemas más recientes se dividen en "asa cerrada" y
"asa abierta" que aunado al monitoreo cada vez más estrecho, del efecto y profundidad de la anestesia por el
clínico permite realizar ajustes en las concentraciones del fármaco calculada tanto
en el plasma como en la biofase, con lo que el rango
de seguridad con estos nuevos sistemas es elevado, mientras disminuye las
posibilidades de toxicidad. A pesar,
del
desarrollo fármacos con perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos más apropiados para
la ATIV, aunado al gran avance tecnológico en el monitoreo de los efectos de los agentes anestésicos, no contamos a
la fecha con un anestésico intravenoso ideal.
Los objetivos terapéuticos basados en los modelos farmacocinéticos
facilitan alcanzar un régimen
de dosificación individual, es decir para cada paciente, por lo
que es preferible administrar varios fármacos a concentraciones terapéuticas continuas para lograr él
"estado anestésico" deseado, eliminando los picos y valles
de las formas tradicionales ("bolos" fraccionados), evitando la
sobredosis y la acumulación. Las ventajas del empleo de infusiones continuas
de fármacos sobre los
bolos son: lograr una inducción rápida y suave de
la anestesia sin fenómenos
excitatorios, una estabilidad hemodinámicatransanestésica, una
despertar de la anestesia tranquilo y precoz, así como la disminución de los efectos colaterales y del consumo de anestésicos en general.
En cuanto a los fármacos más empleados en la sedación inconsciente o profunda y la ATIV moderna,
destacan por sus perfiles farmacocinéticos y
farmacodinámicos
el Midazolam y Propofol en el caso de
los hipnosedantes, el Remifentanil y Fentanil en los analgésicos opioides y el Cisatracurio
y Rocuronio en los bloqueadores neuromusculares
respectivamente.
El monitoreo del efecto de los
agentes anestésicos sobre el paciente anestesiado, es la clave
para alcanzar una profundidad anestésica óptima, basado en las condiciones individuales del paciente, con los mínimos efectos adversos posibles.
En la practica clínica actual se recomienda el uso del neuroestimulador de nervios periféricos
para la vigilancia de la relajación muscular, del índice Biespectral para monitoreo
de la profundidad de la hipnosis, y la evaluación
clínica de la supresión de la respuesta simpático-adrenérgica,
que sirve de base para evaluar la eficacia
del procedimiento anestésico
en relación con el estímulo nociceptivo, todos estos
elementos son de gran utilidad para el anestesiólogo
y demás
especialistas que trabajan con estos medicamentos, mientras no contemos con un
dispositivo que evalué en
forma directa la analgesia.
En la actualidad los sistemas de
administración de fármacos
¡v (bombas de infusión
controladas por ordenadores computarizados
a partir de los modelos farmacocinéticos conocidos de cada fármaco),
facilitan la perfusión continua
independiente de los agentes hipnóticos, analgésicos y miorrelajantes,
permitiendo obtener concentraciones deseadas, tanto plasmáticas como en el sitio efector, de uno o varios fármacos anestésicos. Quizá los próximos logros serán sistemas de control abiertos para hipnóticos y analgésicos,
y sistemas cerrados para los relajantes musculares, mediante los
cuales se podrá
obtener de manera automática la profundidad anestésica deseada de forma fácil
y eficaz. Desgraciadamente, los efectos fisiológicos y la cuantificación de la anestesia
todavía no son comprendidos del todo y las técnicas de
monitorización no
son lo suficientemente sensibles como para
que en la actualidad sean factibles
los sistemas autocontrolados. Esto justifica el hecho
de que es imprescindible que los médicos encargados del
cuidado de los pacientes en quirófano y en la unidad de cuidados
intensivos conozcan los perfiles farmacocinétlcos y farmacodinámicos de cada
agente empleado para alcanzar la sedación inconsciente y la ATIV, dando lugar al uso racional
de los fármacos
con mínimos
efectos colaterales situación que repercutirá
más tarde en los costos
BIBLIOGRAFÍA
Beskow A, Werner O, Westrin P. Rapid recobro of anesthesia inducing metohexital and tiopental in children. Anesthesiology 83:976-979, 1995
Bevan DR. Anaesthesia pharmacoeconomics (Editorial) Can J Anaesth 1993; 40:693-5.
Biebuyck JF, Gouldson R, Nathanson M, White PR
Propofol: an update on its clinical use. Anesthesiology
1994; 81(4): 1055-1043
BovNI JG, Carrasco JMS. Anestesia Intravenosa: mecanismos celulares
de la anestesia intravenosa. Ed. Edikamed
1999
pp 1-28
Carrascosa Moreno F, Carrasco JMS. Anestesia Intravenosa: nuevos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. Ed. Edikamed 1999 pp177-214
Christensen LQ, Bonde J, Kampmann JP. Drug interactions with intravenous and local anaesthestics. Acta Anesthesiol Scand 1994; 38: 15-29
Dershwitz M, Hoke JF, and cols. The pharmacokinetic and pharmacodinamics of remifentanil. Anesthesiology 84:812-20,1996
Dershwitz, M, Randel Gl, Rosow CE, Fragen, RJ and cols. Remifentanyl. Anesth Analg 1995; 81: 619-23
Egan TD, Lemmens HJM, Fiset P, et al. The pharmacokinetics of the new short-acting opioid remifentanil (G187084B) in healthy adult male volunteers. Anesthesiology 1993; 79: 881-82.
Fisher DM. Propofol in pediatrics: lessons in phermacokinetics modelings Anesthesiology 80: 2-5, 1994
Gambús PL, Shafer SL, Villalonga GPL, Carrasco JMS. Anestesia Intravenosa: aspectos farmacocinéticos de ¡a anestesia intravenosa; dosificación racional de los anestésicos. Ed. Edikamed 1999 pp29-52
Gelb AW, Wilkes P, Hemderson SM. Cerebral blood flow and metabolism during prolonged propofol anesthesia. Can J Anesth 1993; 40(Pt2): A68
Gellisen HP, Epenia AH and cols. Inotropic effect of propofol, thiopental, midazolam, etomidate and ketamina on isloted human atrial muscle. Anesthesiology 84: 397-403, 1996.
Gepts E, Shafer SL, Camu F. The modelings pharmacokinetics profiles of sufentanil. Anesthesiology 83: 1194-1204, 1995
Gin T, Vuyk J, Engbers FH, et al. Pharmacodinamics of propofol and free drugs concentration. Anesthesiology 78: 604-605, 1993
Glass PSA, Jacobs JR,
Smith LR, et al. Pharmacokinetic model-driven infusion of fentanyl:
assessment of accuracy. Anesthesiology 1990; 73: 1082-90.
Gomar Sancho C, Carrasco JMS. Anestesia Intravenosa: benzodiacepinas y anestesia intravenosa. Ed. Edikamed 1999 pp 137-164
Hartvig P, Valtysson J. Central Nervous System effects of sbdissociative doses of ketamine are related to plasma and brain concentrations measures with positron emission tomograthy in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1995; 6: 165-173
Huges MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacocinetic model for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 1992; 76: 334-341
Liu D, Singh H. White PF. Electroencephalogram bispectral analysis predicts the depth of midazolam-induced sedation. Anesthesiology 84: 1; 64-69, 1996.
Loan PB, Elliot P, Mirakhur RK. Comparation of the hemodynamics effects of mivacurium and atracurium during fentanyl anaesthesia. Br J Aanestesth 1995; 74: 330-612
Manschot HJ, Meursing AE, et al. Requeriments of propofol for induction anesthesia in childrens of diferents age. Anesth Analg 1992; 75: 876-9
Martineau RJ, St. Jean B, Kitts JB, et al. Cumulation and reversal with prolonged infusions of atracurium and vecuronium. Can J Anaesth 1992; 39: 670-6.
Miller D, Martineau R, Dean D. Midazolam infusion for conscious sedation following abdominal aortic surgery: dose requirements and recovery characteristics. Anesthesiology 1992; 77: A269.
Newson C, Joshi GP, Victory R, White PF. Comparison of propofol administration techniques for sedation during monitored anesthesia care. Anesth Analg, 1995; 81(3)486-491.
Pico LJ. An appliance to facilitate the administration of intravenous anaesthesia by continuous drip. Anesthesiology 1944; 5: 411-2. Pollard BJ. The role of muscle relaxants in total intravenous anaesthesia. Acta Anesthesiol Scand 1995; 39(Suppl 106) 58-61 Prielipp RC Coursin DB and cols. Comparison of the infusion requeriments and recovery profiles of vecuronio and cisatracurium in intensive care unit patiens. Anesth Analg 1995; 81: 3-12
Raoof AA. Obbergh LJ. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and children of bilary atresia Br. J. Anaesth. 1995; 74:46-49
Rodríguez A, Carrasco JMS. Anestesia Intravenosa: aspectos farmacodinámicos de los anestésicos intravenosos. Ed. Edikamed
1999 pp 75-94
Rosow CE. Can we measure depth of anesthesia. Annual meeting refresher
course lectures
Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation of narcotic effect: the comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil.
Anesthesiology 1985; 62: 234-41.
Servin F, Farinotti R, Haberer JP, Desmonts JM. Propofol infusions for maintenance of anesthesia in morbidly obesepatiensts receiving
nitrous oxide. Anesthesiology 78: 657-665, 1993
Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and rational opioid selection. Anesthesiology 1991; 74: 53-63.
Sung YF, Reiss N, Tillette T. The differential cost of anesthesia and recovery with propofol-nitrous oxide anesthesia versus thiopental
sodium-isoflurane-nitrous oxide anesthesia. J Clin Anesth 1991; 3:391-4.
Torsher L, Martineau RJ, Tierney M,
Wagner JG. A safe method for rapidly achieving plasma concentration plateaus. Clin Pharmacol Ther 1974: 16: 691-700. White PF. Use of a continuous infusion versus intermittent bolus administration of fentanyl or ketamine during outpatient anesthesia. Anesthesiology 1983; 59: 294-300.
Youngs EJ, Shafer SL. Parameters pharmacokinetics útil for recobre the opioid.
Anesthesiology 81: 833-842, 1994.