shock sptico: fisiopatologa

Javier Aduen Mayo Clinic

La presencia de infeccin con evidencia clnica de la respuesta inflamatoria sistmica define el termino sepsis. Hasta el final del ano pasado, por convencin, la respuesta inflamatoria sistmica se defina clnicamente por la presencia de al menos dos de los siguientes criterios (diapositiva 1)

Ms recientemente estos criterios se han ampliado con el fin de ser ms inclusive (diapositiva 2)

Ahora bien, la presencia de infeccin y evidencia clnica de inflamacin sistmica asociada con disfuncin orgnica define el concepto de sepsis severa. Finalmente, la presencia de hipotensin arterial refractaria define el concepto de shock sptico. Por efectos de tiempo no voy a entrar a discutir las limitaciones de estas definiciones las cuales simplemente tienen como objetivo proveer un marco de referencia que en trminos generales ha mostrado ser til (diapositiva 3).

En la practica el termino sepsis se refiere a un espectro de condiciones clnicas en las cuales la presencia de infeccin, activa una respuesta inmune en el husped caracterizada por inflamacin sistmica y activacin de la coagulacin. Si esta respuesta que en principio es adaptativa no es modulada y se prolonga sobre el tiempo se traduce en lesin tisular y disfuncin orgnica mltiple.

Mi objetivo durante esta presentacin es discutir algunos aspectos de la fisiopatologa de la sepsis con nfasis en el papel fundamental del endotelio en el desarrollo de la disfuncin multiorgnica.

El sndrome sepsis comienza cuando los microorganismos o sus componentes son reconocidos por clulas inmunolgicamente activas, principalmente macrfagos y clulas endoteliales. Estas clulas tienen una variedad de receptores que eficientemente reconocen los productos microbacterianos. Estos receptores estn compuestos por dos subunidades: una subunidad capta la bacteria y la otra transmite la informacin para que la clula produzca citokinas y otros mediadores. Aunque la funcin de las subunidades esta coordinada son completamente independientes. Entre estos receptores el grupo de los Toll-like receptor (TLR) descrito por Medzhitov desempea un papel crtico en la activacin de la respuesta inflamatoria. La secuencia de este proceso de activacin es la siguiente: en el caso de las bacterias gram negativas,*la liposacaridasa (LPS) liberada por la membrana bacteriana se une a dos protenas sricas con funciones similares: la LPS binding protein (LBP) y el factor soluble CD14. Cuando la LPS es captada por estas protenas es entonces reclutada por el factor CD14. El complejo LPS- CD14 se une al TLR quien despus de algunos pasos adicionales finalmente activa la trascripcin del factor natural kb (NF-kb) quien es el encargado de inducir la produccin en el ncleo celular de las diversas citokinas y mediadores.

 

El resultado final es la produccin de una mirada de mediadores de la inflamacin con los cuales ustedes estn bien familiarizados. Solamente algunos puntos quiero enfatizar con relacin a estos mediadores. En primer lugar, hasta ahora se reconocen dos fases: una temprana en la cual el factor de necrosis tumoral (TNF), la IL-6 y la IL-1B son los principales mediadores. Estos mediadores alcanzan su pico de produccin en trminos de horas. Y una fase tarda la cual es fundamentalmente mediada por la citokina llamada protena de alta movilidad (HMGB1). Estas dos diferentes fases de la respuesta inflamatoria es importante tenerlas presentes para efectos de intervencin teraputica. Con relacin a la respuesta anti-inflamatoria todos sabemos de la produccin de varias citokinas como lo son la IL-10 y elTGF- B, sin embargo, evidencia reciente tambin por parte del grupo de Kevin Tracey de North Shore University revela que el SNC, particularmente el nervio vago, es un regulador importante de la respuesta inflamatoria a travs de la produccin y accin de la acetilcolina sobre receptores nicotnico presentes en los macrfagos. Esta informacin expande las posibilidades de intervencin teraputica a travs de la manipulacin de estmulos sobre el nervio vago.

Como les deca, la funcin del endotelio en la fisiopatologa de la sepsis es de critica importancia. La clula endotelial no solamente es importante en la activacin de la respuesta inflamatoria sino que los mltiples mediadores producidos en dicha respuesta inflamatoria afectan la funcin del endotelio.

En condiciones normales, la clula endotelial tiene cuatro funciones bsicas: 1. control de la coagulacin manteniendo un balance entre la coagulacin y la fibrinolsis, 2. regulacin del tono vascular, 3. control de la permeabilidad vascular, y 4. regulacin de la adhesin y migracin de los leucocitos y macrfagos. Durante la sepsis esta funcin reguladora del endotelio se afecta significativamente:

En primer lugar el endotelio adopta una funcin procoagulante en el cual hay tres elementos fundamentales: el factor tisular, el factor inhibidor del plasminoeno y la trombina.

Con relacin al factor tisular, cuando se activa la SIRS dicho factor es producido y activado por el endotelio, macrfagos y neutrofilos. Como ustedes saben la cascada de la coagulacin ha sido modificada. El factor XII desaparece como factor de contacto sin embargo su activacin favorece la presencia de hipotensin a travs de la activacin del sistema de las kalikreinas. Las vas extrnseca e intrnseca convergen hacia una serie de reacciones interrelacionadas en las cuales el complejo Factor Tisular-Factor Vil juega un papel iniciador fundamental que conlleva a la activacin del Factor X y consecuentemente formacin de trombina y coagulo de fibrina. Simultneamente, el proceso de fibrinolisis es tambin activado a travs de la produccin del activador del plasminogeno tisular por parte del endotelio. Sin embar-

go, dicha activacin es seguida por supresin de la fibrinolisis debido a una superproduccin sostenida del factor inhibidor del plasminogeno (PAI-1). Por su parte, la activacin de la trombina tiene mltiples funciones a travs de la activacin del receptor de trombomodulina y del receptor de trombina propiamente dicho. En condiciones normales la trombina activa la formacin del coagulo de fibrina, accin que es balanceada por la activacin de la trombomodulina que como ustedes saben tiene efectos anticoagulantes a tirajes de la in activacin de los factores V y VIII. Sin embargo en presencia de lesin endotelial, la accin de la trombina que predomina es la accin sobre el receptor de trombina y la activacin de este receptor tiene mltiples funciones pro coagulantes, antifibrinolitcas y proinflamatorias como lo son incremento en la expresin del factor tisular y de las adhesinas como el ICAM-1, produccin y liberacin del PAI-1, disminucin de la actividad de la trombomodulina, y activacin plaquetaria.

En resumen, la activacin del endotelio favorece la formacin de microtrombosis y consecuentemente disminucin de la perfusin tisular y disfuncin orgnica.

Con relacin al control del tono vascular, en condiciones normales existe un balance entre las sustancias vasodilatadoras, PGI 2, oxido ntrico y las bradikininas, y las vasoconstrictoras incluyendo las endotelinas que son las sustancias vasoconstrictoras mas potentes conocidas en la actualidad y la angiotensina II. Cuando se descontrola la respuesta sistmica, el balance favorece la vasoconstriccin a nivel capilar y la vaso dilatacin a nivel sistmico. La vasoconstriccin a nivel capilar se favorece debido a la estimulacin de la produccin de endotelinas y a la disminucin de la forma constitutiva del NO. La interpretacin del comportamiento del NO es un poco mas complicada por que parece ser que a nivel sistmico hay aumento en la produccin de la forma inducible de esta molcula lo que acompaado del incremento en la produccin sistmica de PGI 2 muy probablemente explica, por lo menos en parte, la vaso dilatacin sistmica e hipotensin consecuente que se observa durante la respuesta inflamatoria aguda. Adicionalmente, el oxido ntrico puede reaccionar con radicales super oxido y formar el compuesto peroxinitrico el cual es altamente reactivo y citotoxico capaz de producir lesin endoteliad, disfuncin mitocondrial y necrosis celular a travs de la activacin de la enzima poly ADP-Ribosa sintetasa (PARS) la cual produce deplecin del NAD oxidado y clivaje del DNA lo que a su vez conlleva a disfuncin miticondrial con bloqueo de las vas metablicas productoras de energa y necrosis celular respectivamente. Mas aun, existe evidencia experimental mostrando que el NO puede inducir apoptosis durante situaciones de estrs. En resumen, el NO es la va final comn de muchos de los procesos que se activan durante la SIRS.

Con relacin a la permeabilidad vascular el dficit de ATP por si mismo produce alteracin de la permeabilidad vascular debido a disfuncin de las bombas inicas de Na/K y Ca y a disminucin de la unin intercelular a nivel endotelial, por que estos son procesos dependientes de la presencia directa de ATP. Lo anterior se traduce en edema y acumulacin de Ca intracelular lo cual produce disfuncin celular y posteriormente necrosis celular. Adems, la disminucin de la

unin intercelular endotelial conlleva a alteracin de la permeabilidad vascular, consecuentemente edema intersticial e hipovolemia, lo cual se traduce en disminucin de la percusin tisular y mas disoxia. Adems, la activacin de diversos mediadores que vamos a mencionar posteriormente, producida como parte de la respuesta inflamatoria y como consecuencia de la repercusin, produce una lesin citotxica endotelial directa y por lo tanto alteracin de la permeabilidad endoteliai.

Con relacin a la activacin de los leucocitos y macrfagos, este proceso se lleva a cabo gracias a la activacin por parte del endotelio de las adhesinas de las cuales hay tres familias: selectinas, integrinas y la familia de las inmunoglobulinas supergenes. En presencia de un insulto, se estimula la expresin de estas adhesinas por parte del endotelio y comienza el proceso de rodamiento de los leucocitos mediado por las selectinas; subsecuentemente, se produce una interaccin entre las integrinas sobre los leucocitos y las ICAM sobre las clulas endoteliales producindose as una firme adhesin de los leucocitos sobre el endotelio. Posteriormente las PECA median la migracin de los leucocitos a travs de la pared endotelial despus de lo cual los factores quimiotacticos, entre los cuales los mas importantes son el PAF y la IL-8, atraen los leucocitos hasta el sitio del insulto primario. Una vez activados los leucocitos y macrfagos producen una serie de mediadores inflamatorios y anti-inflamatorios. Entre los inflamatorios los mas estudiados son el TNF, el PAF y las IL 1, 2, 6, y 8 y entre los anti-inflamatorios la IL 10, el receptor soluble del TNF y el antagonista del receptor para la IL1. Adems de ser producidos por los leucocitos y macrfagos activados, estos mediadores son producidos tambin por el endotelio mismo; aun mas, existe una interrelacin entre ellos de manera que la activacin de uno conlleva a la activacin de otros. No me voy a referir especficamente a cada uno de ellos pero globalmente hablando estos mediadores como su nombre lo indica, median las manifestaciones sistmicas que se observan durante la respuesta inflamatoria. Dicha respuesta inflamatoria es ini-cialmente un mecanismo adaptativo, un mecanismo de defensa dirigido a mejorar el DO2 y nutrientes para corregir el dficit energtico existente y/o prevenir su progresivo desarrollo. Esta respuesta sistmica al estrs, se manifiesta entre otras cosas por la presencia de un estado hiperdinamico e hipermetabolico. El estado hiperdinmico se caracteriza por aumento de la FC y disminucin de la RAS y consecuentemente aumento del GC con el fin de aumentar el DO2. Sin embargo, si este estado hiperdinmico persiste sobre el tiempo, el aumento en la demanda de O2 y energa que implica su presencia, acenta el dficit existente creando as un circulo vicioso que termina en mayor disfuncin orgnica. El estado hipermetabolico a su vez se caracteriza por la presencia de gliclisis aumentada glucogenolisis, lipolisis y proteoilisis con fines gluconeognico y energticos. La razn de la estimulacin de estas vas metablicas es porque bajo estas condiciones de estrs al organismo le interesa producir glucosa porque este substrato es la va final comn en el proceso metablico energtico, es utilizable en condiciones anaerbicas y es el substrato preferido por el cerebro.

 

La estimulacin de la glucgeno lisis y de la lipsis no tienen mayor problema, por lo menos no inicialmente; el problema es la estimulacin sostenida de la proteo lisis porque esta se hace a expensas de los msculos y nosotros tenemos msculos que son rganos vitales como el corazn y los msculos respiratorios por lo tanto la proteo lisis persistente va a causar disfuncin cardiaca y respiratoria. Visto de esta manera, la presencia del estado hiperdinmico e hipermetabolico es un mecanismo de defensa con el fin de aumentar los substratos energticos pero su persistencia sobre el tiempo va a causar disfuncin orgnica.

Adems del estado hiperdinmico e hipermetabolico, muchos otros mecanismos se activan durante la respuesta inflamatoria sistmica incluyendo la produccin de las protenas de fase aguda, inmunoglobulinas, activacin del complemento, radicales libres, la misma fiebre y un sin nmero mas de ellos. Globalmente hablando todos ellos son mecanismos de defensa que se activan para controlar el insulto inicial pero que la persistencia incontrolada de ellos se traduce en mas dao tisular y disfuncin orgnica. En este punto es importante tener en cuenta que tambin existe una respuesta anti-inflamatoria sistmica activada precisamente para modular la respuesta inflamatoria. Dicha respuesta antiinflamatoria muchas veces es exitosa, otras veces es insuficiente y otras veces es exagerada produciendo en este ultimo caso un bloqueo de la respuesta inflamatoria. Esto explica

lo que se observa muchas veces en pacientes en shock en los cuales se desarrolla una respuesta inflamatoria sistmica con disfuncin orgnica, los pacientes se recuperan parcialmente y luego aparece un nuevo insulto, generalmente una infeccin, y nuevamente disfuncin orgnica tarda. RB, el mismo que acuno el termino SIRS, acuno el termino CARS para referirse a esta respuesta anti-inflamatoria.

Finalmente, existe una creciente evidencia la cual muestra que de acuerdo a la susceptibilidad gentica, cada individuo responde a un insulto en forma diferente, lo cual significa que hay individuos que son mas susceptibles a montar una respuesta incontrolada al estrs y por lo tanto son mas susceptibles de desarrollar disfuncin orgnica y shock. Particularmente se ha encontrado que los individuos que tienen presente el alelo TNF 2 son significativamente mas susceptibles a desarrollar septic shock y a morirse de septic shock.

En conclusin, cuando la infeccin no es controlada por los mecanismos de defensa del husped a nivel local, la sobre estimulacin de los TLRs activa la superproduccin de mltiples mediadores en el paciente genticamente predispuesto. Esta respuesta inflamatoria incontrolada caracterizada por inflamacin y coagulacin produce lesin endotelial la cual conlleva a hipo perfusin tisular e hipoxia citoptic y consecuentemente dficit de ATP y muerte celular.